剖解卵白激酶脊柱以及如何冲破它

网络整理 2019-04-09 13:00

真核卵白激酶的催化焦点由守旧的N-和C-叶构成,活性位点位于这两个叶的界面处。以前的研究已经确定了催化焦点中的三个疏水特征:C-叶中的αF-螺旋和一级序列中的两个非持续残基簇,它们在三维布局中聚结形成两个疏水“刺”,超过N-和C-叶。催化(C)脊柱包罗团结ATP的腺嘌呤环,其桥接N-和C-叶中的疏水残基。Regulatory(R)脊柱,凡是由C-叶中的两个芬芳族残基(RS1和RS2)和N-叶中的两个脂肪族残基(RS3和RS4)构成,平行于C-脊柱,在处于活泼状态的持续疏水补片,

对其他非活性构象的描写为药物设计的新计策提供了时机,并为表明和最终调来由与人类疾病相关的卵白激酶突变引起的分子缺陷提供了更遍及的基本。

知道活性状态需要组装的R-脊柱,该小组查抄了真核卵白激酶的可用布局,并判断了个中拆解R-脊柱的172种布局。他们可以或许对R脊柱被粉碎的四种特定方法举办分类。这些中的两个与先前表征的与活化环中DFG基序的定位相关的无活性构象相关。一种构象涉及DFG-out取向,另一种是由αC-螺旋的举动引起的DFG-in取向。这两种不活泼的构象已经乐成地用于药物开拓。

Meharena及其同事检测了约13,000种激酶序列中的R-脊柱残基,并通过对代表性激酶cAMP依赖性卵白激酶(PKA)的突变阐明测试了这些残基的性质假设。他们调查到C-叶中的残基RS1和RS2对突变很是敏感,这与N-叶中残基RS3和RS4的相对稳健性相反。这导致判断出环绕RS3和RS4的一组三个高度守旧的残基。这些支持N-叶中R-脊柱的残基被称为壳残基Sh1,Sh2和Sh3。别的的突变阐明提供了对R-脊柱完整性对催化必不行少的假设的尝试验证。另外,

磷酸基团向丝氨酸,苏氨酸和酪氨酸残基的翻译后添加是调理真核生物中卵白质活性的根基计策。真核卵白激酶 - 催化这些修饰的酶 - 对细胞成果至关重要,而且异常激酶活性与很多疾病相关,包罗癌症,炎症,传染,糖尿病,高血压和神经变性。

因此,真核卵白激酶是治疗过问的重要靶标,此刻占所有药物发明和开拓尽力的四分之一,而且仅次于G卵白偶联受体(GPCR)作为药物靶标。自2001年以来,已有高出三十种激酶抑制剂得到FDA核准,其时,bcr-abl激酶抑制剂伊马替尼(Gleevec)被核准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)。公道的药物设计在激酶抑制剂的开拓中发挥了重要浸染,分子被设计用于靶向特定的激酶构象。因此,相识调理卵白激酶活性的布局基本是这些尽力的要害。

对付PLOS Biology XV Collection,我选择突出Susan Taylor尝试室的一篇文章(Meharena等,2013),该文章界说了一组分子间彼此浸染,区分了真核卵白激酶的无活性和活性构象状态。这种分类是巨大的,因为与很多酶差异,真核激酶不具有单个离散的活性和非活性构象,而是动态的,具有填充两种成果状态的多种构象。

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