研究描写了大部门癌细胞系共有的懦弱性

网络整理 2019-04-14 20:01

展现恶性横纹肌样瘤,某些肺癌和脊索瘤(一系列稀有骨肿瘤)的要害依赖性; 并收集了关于卵白质复合网络如安在癌细胞中发挥浸染的新看法。

确定神经母细胞瘤(一种侵袭性儿童神经肿瘤)的新药开拓时机;

在DepMap数据会合包括的517个癌细胞系和DRIVE中的383个癌细胞系中,该团队确定51个归类为MSI,主要代表上述四种MSI易感肿瘤范例。基于他们的CRISPR和RNAi筛选,该团队发明73%的MSI系列依赖于WRN。对比之下,WRN损失对非MSI癌细胞系的影响相对较小。

绘制癌症的依赖性是Broad研究所和桑格研究所的国际尽力。研究人员旨在弥合基因组测序与为很多癌症患者提供精准医学之间存在的转化差距。对癌症保留至关重要的基因代表了依赖性:大概成为设计新疗法或从头操作现有疗法的方针的懦弱性。映射这些依赖干系对付使准确的癌症医学成为现实至关重要。

“DepMap努力开拓了派别网站,使其他人可以或许在出书前操作这些数据,”巴斯说。“这些免费提供的东西使学术和家产癌症研究中的人可以或许更快地推进WRN依赖等研究功效。”

在自然报道中,由麻省理工学院和哈佛大学遍及研究所和Dana-Farber癌症研究所的癌症依赖舆图(DepMap)项目标成员率领的研究人员描写了大部门结肠,胃,子宫内膜和卵巢共有的这种懦弱性。癌细胞系。有问题的基因WRN从这项事情中脱颖而出,成为一个有吸引力的新药开拓方针。

该团队转向了两个基因组局限的依赖数据集:来自DepMap项目标CRISPR-Cas9基因敲除数据集,以及由DRIVE项目(诺华生物医学研究所的一项倡议)生成的RNA滋扰(RNAi)基因沉默沉静集。两个数据集都是通过单独粉碎或沉默沉静癌细胞系中的数千个基因并丈量对细胞存活的最终影响而发生的。

通过支持细胞系发明,研究小组发明,通过沉默沉静WRN的表达,它们还可以明显减缓小鼠MSI癌症的发展。他们还证实了患有MSI结肠癌的患者衍生器官模子中的WRN依赖性。

WRN编码解旋酶,这种酶通过展开息争压缩基因组的双螺旋来辅佐细胞复制或读取DNA。为什么失去错配修复的癌细胞依赖于WRN尚不清楚。单独错配修复的丧失好像也不敷以导致癌细胞依赖于WRN。当团队从头激活MSI癌细胞中的机制时,他们对WRN的依赖性低落,但并未完全失去依赖性。

“我们需要进修如何从肿瘤中读取分子信息,并从中相识哪种治疗要领对特定患者有效,”Broad首席科学官兼癌症项目认真人Todd Golub说。“我们此刻可以在某些环境下做到这一点,但对付大大都患者来说,这仍然是不行能的。癌症依赖舆图旨在使这成为大概。”

可一连成长的潜力

癌细胞通过调理一种或多种其他基因的活性来适应潜在的致命突变和其他分子妨碍,在此进程中依赖于这些基因的存活和发展。由此发生的遗传依赖性大概为开拓新的准确指导药物或其他癌症治疗计策提供方针。

“我们但愿我们的事情将勉励开拓针对MSI肿瘤的WRN抑制剂,”Broad的配合伙深作者和DepMap副主任Francisca Vazquez暗示,他与配合第一作者,遍及癌症项目标Edmond Chan和Dana-遍及和遍及的准会员和Dana-Farber胃肠肿瘤学家Adam Bass的Farber和Tsukasa Shibue率领了这项研究。

具有这种WRN依赖性的细胞系都具有称为微卫星不不变性(MSI)的遗传特征。这种猖狂突变的倾向仅在癌细胞中呈现,而且是由于个中一种细胞粉碎受损DNA的要领(一种称为错配修复的机制)的粉碎所致。约莫15%的结肠癌,22%的胃癌,20%至30%的子宫内膜癌,以及每年诊断出的卵巢癌的12%缺乏不匹配修复而且具有MSI的特征。

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