共生真菌中新型生物活性类固醇生物合成途径

网络整理 2019-04-19 00:04

为了判断去甲氧基嘧啶的生物合成基因簇,该研究小组对Nodulisporium sp。的全基因组举办了测序。(一种发生去甲氧基嘧啶的共生真菌),并在基因组中判断出总共103种细胞色素P450单加氧酶基因。基因组中的CYP基因簇大概是潜在的靶标,因为去甲氧基嘧啶具有高度氧化的布局。对这些基因在基因组中的相对定位的阐明展现了含有两个或更多个CYP基因的12个CYP簇。

来自东京大学药学研究院和暨南大学中药与天然产品研究所的一组研究人员确定了呋喃类固醇去甲氧基嘧啶的生物合成基因簇,并破译了其生物合成途径。

该研究为展现其他呋喃类固醇的生物合成奠基了基本,并通过工程生物合成扩展了药学上重要的呋喃类固醇的化学多样性。因为它还成立了共生真菌遗传操纵的平台,本研究中得到的常识将为研究植物与共生真菌之间的彼此浸染开发阶梯。

共生真菌中新型生物活性类固醇生物合成途径

为了确定去甲氧基病毒素的候选基因簇,随机选择来自每个基因簇的一个CYP基因,并在去甲氧基病毒素出产和非出产条件下通过逆转录PCR阐明其表达。作为基于CRISPR-Cas9的基因粉碎候选基因的功效,该组判断了在该共生真菌中发生去甲氧基嘧啶的基因簇。通过利用米曲霉异源基因表达系统的持续阐明和体外酶促测定进一步证实了每个生物合成步调并发生了14种生物合成中间体。

中间体的布局活性阐明表白,3-酮基,C1β-OH和芳环C对PI3K抑制很重要。另外,体外研究表白,孕烷侧链切割明显需要三种酶,黄素依赖性Baeyer-Villiger单加氧酶,酯酶和脱氢酶,与哺乳动物细胞中单一CYP介导的进程形成光鲜比拟。通过遍及的生物信息学阐明,我们发明这些孕烷侧链切割途径遍及漫衍于真菌基因组中,而且是真菌王国中守旧的甾醇代谢途径。

由渥曼青霉素,绿色素和去甲氧基嘧啶代表的呋喃类固醇是一组非凡的真菌衍生的高氧化类固醇,具有特另外呋喃环。它们是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的纳摩尔效应抑制剂,个中渥曼青霉素已被开拓为遍及用于各类生物学研究的贸易PI3K抑制剂,譬喻渥曼青霉素的半合成雷同物,PX-866,在II期临床试验中治疗癌症的试验。因此,呋喃类固醇的有趣布局和优异的生物活性在已往的20年中为其全部化学合成做出了遍及的尽力,而且在2017年最终实现了渥曼青霉素和( - ) - 维生素的立体选择性合成。然而,与化学合成希望,

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