有缺陷的降解酶会加重遗传性储存疾病

网络整理 2019-07-01 10:07

“以前的治疗要领并没有在这些神经退行性神经节苷脂中取得任何重大乐成,”波恩大学LIMES研究所高级传授Konrad Sandhoff博士说。由于这些物质的血脑屏障不行渗透,酶替代疗法失败了。

“今朝治疗要领的目标是防备这些遗传性储存疾病发生GM2,”桑德霍夫说,并增补说今朝市场上的药物只能部门满意这一要求。“也许基因替代疗法已经在动物模子中取得了乐成而且很快将用于患者,这种疗法大概会更乐成。”

“另外,我们可以证明,水解抑制脂质对GM2活化卵白对膜团结脂质的溶解和带动具有抑制浸染,而刺激脂质则加强脂质带动。”

在稀有的遗传性储存疾病如Sandhoff病或Tay-Sachs综合征中,由于缺乏要害的酶,因此在神经细胞中不能正常处理惩罚积累神经节苷脂的代谢废料。对患者的影响是严重的,从举动限制到失明,精力衰退和早逝。

有缺陷的降解酶会加重遗传性储存疾病

另一方面,胆固醇和鞘磷脂的存在明显低落了GM2降解。研究表白,这些脂质在Niemann-Pick疾病中的储存会在溶酶体中激发特另外GM2积聚,这明显加剧了C型临床表示,纵然GM2降解酶Hex A是完整且活泼的。“降解酶的遗传性疾病显然激发了一系列尚未产生的间接损害,”桑德霍夫增补道。

在Tay-Sachs综合征和Sandhoff病中,神经细胞膜的身分不能被适当降解,导致神经节苷脂GM2储存在溶酶体中。神经节苷脂主要存在于神经系统的神经节细胞中。假如GM2降解酶Hex A缺失或受损,譬喻,由于遗传缺陷,则产生粉碎性神经节苷脂储存。

Sandhoff和他的团队已经破解了溶酶体中分子情况的浸染,以乐成降解GM2。在试管中,科学家重建了溶酶体中GM2降解的囊泡。凡是,帮助卵白GM2AP有助于捕捉和释放位于囊泡壳上的GM2。然后它可以与降解酶Hex A一起降解为无害的GM3。然而,当Hex A的成果被阻断时,它被储存,对神经细胞造成致命的效果。

波恩大学的研究人员陈诉说,他们已经发明白为什么这些神经节苷脂也会累积在患有其他储存疾病的患者身上并导致其恶化。他们的研究(“ 膜脂质及其降解化合物节制在溶酶体腔内囊泡中的GM2解析代谢 ”)在线颁发在脂质研究杂志上。

在另一项研究中,研究小组表白,这种级联道理也合用于遗传性粘多糖病。在这些疾病中,一种储存物质硫酸软骨素通过抑制GM2降解而触发神经细胞中特另外神经节苷脂储存。除了现有的身材矮小,面部粗拙和肝脏肿大外,它还会导致进修坚苦和恐慌反射,然而,这可以通过GM2形成的抑制剂在动物模子中获得缓解。

在试管中,科学家们研究了抑制或改进GM2降解的影响因素。譬喻,囊泡越小,其外貌带负电荷越多,降解酶越容易靠近GM2,“消化”成果越好。

在Sandhoff病中,降解酶Hex A和Hex B是无活性的。与Tay-Sachs综合征一样,GM2储存会导致神经细胞的粉碎。受影响的儿童在出生后的头几个月正常发育; 厥后,失明,举动限制和精力衰退产生 - 并最终导致早逝。

“神经节苷脂GM2的解析代谢依赖于三种基因产品。任何这些基因的突变导致差异范例的GM2神经节苷脂病(Tay-Sachs病,B1变体,Sandhoff病和AB变体),GM2作为主要的溶酶体贮积化合物。GM2也是溶酶体贮积病中的二级储存化合物,如Niemann-Pick病,A型,B型和C型,别离主要储存SM和胆固醇,“研究者写道。“在携带GM2的脂质体外貌重构GM2解析代谢,发明脂质掺入GM2携带膜如胆固醇,SM,鞘氨醇和鞘氨醇可抑制GM2活化卵白帮助的β-己糖胺酶A对GM2的水解,而阴离子脂质,神经酰胺,脂肪酸,溶血磷脂酰胆碱和二酰基甘油刺激GM2解析代谢。

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